Entrevistamos a Pan Ye, nuevo doctor del Centre de Recerca Matemàtica

El pasado 11 de noviembre, Pan Ye, estudiante de doctorado del grupo de neurociencia del CRM, defendió su tesis titulada The Role of Behavioral Timescale Synaptic Plasticity for Memory Storage in Neural Networks, realizada bajo la dirección de Alex Roxin. Su trabajo se ha centrado en un mecanismo clave para entender la formación de la memoria episódica, combinando neurociencia y modelos matemáticos para desentrañar los procesos de almacenamiento y recuperación de recuerdos. En esta entrevista, Pan Ye nos comparte su experiencia a lo largo del doctorado, los desafíos a los que se ha enfrentado y los aprendizajes que se lleva tanto a nivel personal como profesional.

¡Felicidades por el doctorado! Primero de todo, el doctorado son 4 años de trabajo que, supongo, ahora tiene todo más sentido para ti. Pero cuéntanos un poquito el tema de tu tesis, ¿de qué trata? ¿En qué has estado trabajando?

Muchas gracias por la felicitación. Mi tesis se centra en investigar un nuevo mecanismo descubierto en el hipocampo, conocido como Plasticidad Sináptica en Escalas Temporales de Comportamiento. Este mecanismo es fundamental para la formación rápida de memoria episódica, es decir, recuerdos relacionados con eventos específicos de nuestras vidas.

En la tesis, estudiamos cómo funciona este mecanismo dentro de la región del hipocampo. Además, utilizamos modelos matemáticos y simulaciones para analizar tanto las propiedades de almacenamiento de las neuronas de esta región como los procesos involucrados en la recuperación de estos recuerdos.

¿Y en tu tesis, cuál es la parte que te ha costado más a la hora de trabajar? ¿Qué te ha costado más tiempo de conseguir de entender?

Lo más difícil ha sido la parte biológica. Yo provengo del área de matemáticas y estadística, así que dar el salto al ámbito de la neurociencia fue todo un reto. El primer obstáculo fue comprender los conceptos básicos de neurociencia, que están muy ligados a la biología. Por ejemplo, al comenzar a trabajar con artículos científicos, donde se describe esta nueva forma de plasticidad, me resultó especialmente complicado entenderlos y seguir el hilo. Fue un proceso desafiante, pero también muy enriquecedor.

Has trabajado con datos extraídos de ratones, ¿verdad?

En realidad, no trabajamos directamente con los ratones. Lo primero que hacemos es comprender los conceptos y los nuevos mecanismos en los que se basan. A partir de ahí, pasamos al siguiente artículo, que presenta un modelo biológico desarrollado por el mismo grupo de investigación. Este modelo nos inspira para construir un nuevo modelo matemático, ya que los modelos biológicos suelen ser extremadamente complejos.

Aunque ya existen modelos complejos capaces de explicar estos mecanismos, tienen limitaciones importantes: no son útiles para analizar los datos relacionados con prioridades como el almacenamiento de la memoria. Esto se debe a que su complejidad no permite un análisis matemático detallado. Por eso, nuestro enfoque se basa en construir un modelo mucho más simple, que sea más manejable y efectivo para este tipo de análisis.

¿Y estos son modelos que se pueden replicar?

No, no es que los modelos se puedan repetir. Más bien, se trata de que se pueden analizar utilizando herramientas como la estadística para estudiar sus propiedades y obtener información más detallada sobre su funcionamiento.

Una de las propiedades que has estudiado es la plasticidad en escala temporal del comportamiento, el BTSP son sus siglas en inglés. ¿Nos puedes explicar este mecanismo?, ¿en qué consiste y en qué se diferencia de otros mecanismos de neuronales?

Todos los modelos intentan estudiar cómo cambian las conexiones entre las neuronas en función de la experiencia. Existen varios enfoques, y uno de los más clásicos es el modelo de plasticidad hebbiana, que surgió a principios del siglo XX, alrededor de 1920. Este modelo plantea que, cuando se modifica la estructura de la red neuronal donde se almacena la memoria, ocurre algo particular: si dos neuronas se activan simultáneamente, la conexión entre ellas se fortalece.

Sin embargo, los experimentos que analizan las conexiones han demostrado que esta plasticidad requiere estimulación repetida. Además, una característica derivada de este mecanismo es que opera a escalas de tiempo muy cortas, del orden de milisegundos. Es decir, los cambios en las conexiones se producen únicamente cuando las neuronas se activan con una diferencia temporal de milisegundos.

Por otro lado, si consideramos algo como la memoria episódica, las propiedades de este tipo de memoria presentan desafíos para los modelos clásicos. Por ejemplo, muchos recuerdos episódicos se forman a partir de eventos únicos, lo que descarta los modelos que dependen de múltiples repeticiones. Además, estos recuerdos pueden involucrar eventos separados por escalas de tiempo mucho más largas, desde segundos u horas hasta incluso años. Para explicar estos casos, se necesita un mecanismo de plasticidad más robusto.

Aquí es donde entra en juego la BTSP (Behavioral Timescale Synaptic Plasticity). Este mecanismo opera en una escala temporal asociada al comportamiento, que es del orden de segundos, lo cual lo diferencia de los modelos más clásicos. Además, la BTSP tiene una señal clave muy específica, conocida como “potencial hebbiano,” que se activa de forma particular cuando se desencadena este tipo de plasticidad. Estas características hacen que la BTSP sea única y adecuada para explicar fenómenos como la formación de memorias episódicas, que los modelos tradicionales no pueden abordar de manera efectiva.

Este fenómeno se da en el hipocampo. ¿Por qué se da específicamente en esa parte del cerebro y no en otra?

No se puede afirmar que la BTSP sea exclusiva del hipocampo. Sin embargo, la primera vez que se descubrió fue precisamente en esta región. Como mencioné antes, la BTSP depende de un fenómeno llamado potencial de plato. Aunque algo similar se ha observado en otras áreas del cerebro, no siempre se identifica explícitamente como BTSP.

El hipocampo, al ser una región clave para la memoria, especialmente la episódica y la espacial, ha sido objeto de numerosos estudios, lo que explica por qué se identificó allí. No obstante, esto no implica que la BTSP no pueda ocurrir en otras áreas del cerebro; simplemente, es en el hipocampo donde ha sido más estudiada y caracterizada hasta ahora.

¿Es donde más se ha estudiado?

Es donde se ha identificado, pero es posible que, con el desarrollo de las técnicas, se pueda estudiar ese tipo de plasticidad en otros sitios.

Hablemos de las posibles aplicaciones de este tipo de estudios. ¿Podría estar relacionado con la investigación sobre el alzhéimer o con el desarrollo de tratamientos para la demencia?

Creo que, en términos generales, la plasticidad está estrechamente relacionada con las demencias. Sin embargo, actualmente la BTSP se estudia principalmente en modelos animales, ya que es extremadamente complicado investigar este tipo de fenómenos en humanos. Esto se debe a que sería necesario observar las neuronas una por una, lo cual es técnicamente muy complejo. Por esta razón, los modelos animales son esenciales en esta etapa de la investigación.

A pesar de ello, la BTSP tiene un gran potencial para aplicarse al estudio de las demencias, ya que una de las características de estas enfermedades es la pérdida de la capacidad de almacenamiento en las neuronas. Comprender cómo funciona la BTSP podría ayudarnos a identificar por qué estas conexiones dejan de funcionar correctamente y explorar posibles formas de restaurarlas.

Dicho esto, estas aplicaciones aún están a largo plazo porque nos encontramos en una fase inicial, trabajando con modelos animales. Sin embargo, hay oportunidades para avanzar, como en el caso de personas con epilepsia que ya llevan electrodos implantados. Esto podría permitir intensificar esta plasticidad en humanos y estudiar si las propiedades observadas en modelos animales se replican en humanos. A partir de ahí, podríamos avanzar hacia aplicaciones más concretas y prácticas.

Y también en otro campo de comprensión, por ejemplo, en el aprendizaje, ¿también tiene alguna conexión con el aprendizaje en niños o en adolescentes?

Actualmente, hasta donde yo sé, no se han realizado estudios específicos sobre la relación entre la BTSP y el aprendizaje en niños o adolescentes. Sin embargo, como mencioné antes, la plasticidad es un concepto bastante extrapolable. Por ejemplo, sabemos que los niños aprenden mucho más rápido que los adultos, aunque no está del todo claro qué papel juega la BTSP en ese proceso. Lo que sí sabemos es que la plasticidad en general se va deteriorando con la edad. Si logramos entender en profundidad cómo funciona la BTSP y cómo varía con el paso del tiempo, esto podría abrir la puerta a estrategias para mejorar nuestras habilidades de aprendizaje, incluso en etapas más avanzadas de la vida.

De hecho, en el caso de la plasticidad clásica, como la hebbiana o la potenciación a largo plazo (LTP, por sus siglas en inglés), ya se ha demostrado que tiene una relación con la edad. Por ejemplo, en las personas mayores, el efecto de la LTP se reduce, y algo similar ocurre en enfermedades como el alzhéimer, donde los procesos de plasticidad se ven alterados. Esto sugiere que la BTSP también podría jugar un papel importante en los mecanismos relacionados con el aprendizaje y la memoria.

Además, a medida que avancemos en el estudio de enfermedades como el alzhéimer, es probable que también surjan hallazgos sobre cómo se ve afectada la BTSP en esos contextos. Por lo tanto, existe una conexión muy estrecha entre estos procesos y el aprendizaje, que podría convertirse en un campo de investigación prometedor en el futuro.

¿Cuál era tu formación antes de comenzar el doctorado? ¿De qué ámbito provenías y qué habías estudiado?

Estudié el grado de Matemáticas en la Universidad de Barcelona (UB). Posteriormente, realicé un máster en Estadística, organizado conjuntamente por la Universitat Politècnica de Catalunya (UPC) y la UB.

Y de ahí pasaste a hacer el doctorado en neurociencia.

No, mi primer paso no fue directamente en neurociencia. Durante el máster, que tenía una duración de un año y medio, en el segundo año, mi coordinadora me comentó que tenía un amigo llamado Pere Puig, profesor de estadística en la UAB. Él me habló de un proyecto relacionado con el estudio de eventos raros aplicados a la medicina. Sin embargo, no tuve mucha suerte porque terminé quedándome en lista de reservas.

Después de eso, me contactaron desde otro proyecto relacionado con algoritmos de compresión de datos para satélites. Mientras tanto, Alex, quien ha sido mi supervisor, se puso en contacto conmigo para explicarme sus proyectos. Fue ahí cuando descubrí mi pasión por la neurociencia. El cerebro es un órgano fascinante y lleno de misterios, y lo que Alex me contó despertó mi interés. Al final, su proyecto me apasionó tanto que decidí apostar por esta línea de investigación.

Antes de ese contacto, ¿tenías algún conocimiento previo sobre neurociencia, aunque fuera superficial? Por ejemplo, en la UPC hay un grupo dedicado a esta área. ¿Habías oído hablar de ellos o de este campo en general?

No, no sabía nada de neurociencia antes que me contactase Alex.

Mencionaste que una de las cosas que te llamó la atención fue el misterio que rodea al cerebro. ¿Había algo que ya te interesara previamente y que, al conocer la neurociencia, vieras que podía tener una aplicación o conexión con este campo?

No tenía muchas ideas concretas en ese momento, pero sí sabía que la modelización era un área que me interesaba. Cuando me explicó cómo las matemáticas se aplican en la neurociencia, especialmente en el estudio de la memoria episódica, sentí que era algo que valía la pena explorar. Siempre me había interesado la parte relacionada con la memoria, y el uso de herramientas como los sistemas dinámicos y las modelizaciones en este contexto me atrajo mucho. Eso fue lo que me llevó a tomar este camino.

Tu promoción de doctorado comenzó justo en medio de la pandemia, lo que debe haber sido un inicio muy peculiar. Llegaste al CRM y prácticamente no había nadie. ¿Cómo viviste ese proceso de empezar en un entorno tan extraño, con todo patas arriba debido a la pandemia? Ahora que en este último año y medio las cosas se han ido normalizando y has tenido más interacción con otros doctorandos y miembros del grupo, ¿cómo ha sido esa transición y cómo has experimentado el cambio a lo largo de estos años de doctorado?

Al principio fue bastante duro. Empecé durante la pandemia, así que trabajábamos desde casa y solo nos reuníamos una vez por semana. Generalmente, teníamos una reunión de grupo los lunes en el CRM, pero el resto del tiempo seguíamos trabajando desde casa. Esto lo complicó aún más, porque como me faltaban bases de conocimiento en neurociencia, muchas cosas no las entendía y tuve que dedicarme a leer por mi cuenta. Además de los artículos científicos, también busqué otros recursos para aprender los conceptos básicos de neurociencia, lo que hizo que esa etapa fuera especialmente difícil.

Por otro lado, durante la cuarentena no podía ir al gimnasio, lo cual también lo hizo más duro desde un punto de vista personal. Todo esto me llevó a cuestionarme si sería capaz de seguir adelante durante ese primer año y medio. Sin embargo, una vez que terminó la cuarentena, las cosas mejoraron mucho. Poder volver a interactuar con el grupo y recuperar algo de normalidad marcó una gran diferencia.

En el Grupo de Neurociencias, como en otros grupos de investigación, hay muchos Group meetings y una fuerte interacción y colaboración. Además, la comunidad de neurociencia en Barcelona es muy activa, con reuniones frecuentes que fomentan ese intercambio. No haber tenido esa interacción desde el principio, como mencionas, debió ser complicado al estar trabajando desde casa. ¿Cómo viviste esa situación inicial y qué crees que te aporta ahora el poder encontrarte, interactuar y conversar con otros investigadores?

Por ejemplo, en el grupo de neurociencia del CRM tenemos Group meetings donde, cada semana, dos personas presentan nuevos estudios o incluso su propio trabajo. Esto te permite aprender muchísimo. Además, participamos en iniciativas como el Barccsyn Community Hub, donde la gente comparte estudios que les apasionan, siempre basados en artículos publicados. Estas reuniones son muy enriquecedoras, porque puedes aprender cosas que a veces terminan conectando directamente con tus propios proyectos y te ayudan a avanzar.

Además, hablar con personas que trabajan en el mismo campo siempre genera nuevas ideas. Este intercambio es muy valioso, no solo a nivel profesional, por el aprendizaje y las conexiones, sino también en el aspecto emocional. La comunicación entre científicos aporta muchísimo en ambos sentidos.

Hablando de lo emocional, aquí al lado tenemos varias fotografías que tus compañeros de doctorado han preparado para celebrar, y en ellas se ven reuniones y momentos sociales compartidos con otros doctorandos. Considerando que muchos de vosotros enfrentáis problemas y crisis similares durante el doctorado, ¿qué tan importante ha sido para ti contar con esta red de apoyo y tener a tus compañeros acompañándote a lo largo del camino del proyecto?

Creo que la compañía ayuda muchísimo. En primer lugar, alivia bastante las tensiones que surgen de las investigaciones. Por ejemplo, participar en eventos sociales con los compañeros es una manera de desconectar, casi como ir al gimnasio para despejar la mente. Además, en estos encuentros, aunque sean sociales, también se pueden aprender muchas cosas conversando con otras comunidades científicas.

Estos momentos no solo permiten compartir experiencias, sino también presentar tu propio proyecto y escuchar las perspectivas de personas diferentes. A veces, esas conversaciones inspiran nuevas ideas o formas de abordar los problemas, lo cual resulta muy valioso tanto a nivel personal como profesional.

En estos 4 años de doctorado, ¿cuáles dirías que han sido las experiencias más positivas y, por el contrario, las más desafiantes? ¿Qué aprendizajes te llevas como parte de tu crecimiento personal y profesional, y cuáles han sido los retos que más te han costado superar?

Creo que, para mí, los retos más grandes han sido, en primer lugar, entender los conceptos biológicos. Fue un gran desafío al principio, especialmente al abordar los proyectos. Dentro de ellos, hay una parte de análisis que es bastante compleja: muchas veces tienes que recurrir al papel y lápiz para hacer cálculos detallados, y algunos de esos pasos pueden ser muy largos.

Además, si cometes un error en el proceso, tienes que volver a empezar desde el principio, lo cual puede ser frustrante. Este tipo de trabajo requiere mucha paciencia, ya que necesitas revisar todos los resultados y luego verificarlos mediante simulaciones. Si los resultados no coinciden, tienes que rehacer todo el proceso. Es algo que sucede con frecuencia, pero forma parte del aprendizaje y de la naturaleza del trabajo en investigación.

Como dices, es un proceso que requiere mucha paciencia y, a menudo, repetir pasos. Pero, en positivo, ¿qué aprendizajes te llevas de estos 4 años? ¿Hay algo que consideres especialmente valioso, ya sea a nivel profesional o personal?

La parte positiva del doctorado es aprender a pensar y trabajar de forma individual e independiente. Es un proceso en el que otras personas leen tus artículos y te ofrecen críticas, que pueden ser positivas o, en ocasiones, basadas en malentendidos. Incluso cuando no están en lo cierto, estas críticas me han ayudado mucho a mejorar. Creo que eso es uno de los mayores beneficios de hacer un doctorado.

Además, el enfoque es muy diferente al de un grado. En un grado, te dedicas principalmente a absorber conocimientos y a demostrar lo que has aprendido en los exámenes. Si sacas una buena nota, te sientes satisfecho; si no, puede ser desmotivador. En cambio, la investigación es completamente distinta: no hay una clasificación como las notas. Lo importante es generar ideas, ponerlas a prueba y validarlas utilizando los métodos que has aprendido. Este proceso creativo y experimental es algo que valoro mucho y me ha enseñado a enfrentar los retos de manera distinta.

Exacto, es un trabajo mucho más individual y personal. Se trata de plantearte los retos y buscar cómo superarlos por tu cuenta. Es un proceso en el que tienes que aprender a gestionar tu tiempo, tus ideas y tus fracasos, desarrollando una independencia que no experimentas tanto en etapas anteriores.

No es del todo así, porque siempre está el supervisor para apoyarte. En mi caso, si tengo dudas, puedo consultarlas con Alex, mi supervisor. De hecho, solemos reunirnos de forma bastante periódica, una o dos veces por semana. Es en esas reuniones donde aclaro mis dudas y él me ayuda a resolverlas. Aunque el trabajo sea independiente, contar con ese acompañamiento es muy útil para avanzar y superar los retos.

Precisamente, quería preguntarte sobre esto: ¿cómo es la relación con el supervisor? Al final, son 4 años de trabajar con una persona de forma muy cercana. A veces, esta relación entre el profesor y el estudiante de doctorado puede ser exigente. ¿Cómo has vivido esta dinámica, que es tan diferente a estar en un aula con un grupo grande de estudiantes?

Sí, tengo la suerte de estar en un grupo más reducido. Además, Álex es una persona accesible y cercana. Siempre que tengo preguntas, puedo consultarle fácilmente, y concretar una reunión, ya sea presencial o en línea, es muy sencillo.

Trabajar con Álex ha sido una experiencia muy positiva para mí, y siento que me ha ayudado muchísimo a lo largo del doctorado. Tener ese nivel de apoyo marca una gran diferencia en el proceso.

Hablemos un poco sobre tus planes de futuro. Mencionaste que te gustaría buscar un postdoc y seguir en el camino académico. ¿Era esto algo que ya tenías claro antes de empezar el doctorado, que tu objetivo era continuar en la vida académica?

Es más una idea personal que he desarrollado con el tiempo. Llevo 4 años haciendo investigación, y para mí no se trata solo de obtener el título de doctorado, sino de profundizar más en un tema que encuentro muy interesante. Prefiero explorar un poco más este camino y ver hasta dónde puedo llegar.

Sin embargo, no tengo certeza de cómo saldrá. Mi primera idea es intentarlo y comprobar si realmente soy una persona adecuada para dedicarme a la investigación. Hacer un doctorado no es lo mismo que trabajar como investigador independiente. Aquí tengo a mi supervisor, que me guía bastante, pero la experiencia de investigar por tu cuenta como científico puede ser muy diferente.

Por eso, mi plan inicial es continuar en investigación tras finalizar el doctorado. Ahora bien, si veo que no funciona del todo bien, estoy abierto a cambiar, ya sea explorando otra área de investigación o incluso cambiando de ámbito profesional. Es algo que estoy dispuesto a ajustar según cómo evolucione.

Si pudieras darte un consejo a ti mismo al inicio del doctorado, sabiendo ahora todo lo que has aprendido durante estos años, ¿qué consejo te darías? ¿Qué crees que sería útil para alguien que está empezando su doctorado, algo que pueda ayudarle a afrontar mejor los retos que se encontrará?

Basándome en mi experiencia, diría que, si alguien quiere dedicarse a un campo como el mío, donde se combinan matemáticas, estadística y neurociencia, el primer consejo sería empezar con una buena base en modelización y conceptos matemáticos. Sin embargo, tener conocimientos básicos de biología es un gran plus que facilita mucho el trabajo. Por ejemplo, hacer un máster en neurociencia puede ser una buena forma de avanzar y entrar mejor preparado en este campo.

También es importante entender que hacer un doctorado requiere mucha paciencia y persistencia. Los problemas en ciencia no se resuelven en dos días; es un proceso largo que implica plantearse preguntas constantemente. Lo más importante es no tener miedo de preguntar. Cuantas más preguntas hagas, más ideas surgirán, y eso te ayudará a avanzar en tu investigación.

Por último, y quizá lo más crucial, es encontrar un balance entre la ciencia y la vida personal. Si te dedicas exclusivamente a la ciencia, la presión puede acumularse y eso no es saludable. Es fundamental buscar maneras de aliviar esa presión, encontrar actividades o momentos para desconectar y mantener un equilibrio entre tu espacio personal y la dedicación a la ciencia, que, aunque es muy exigente, no debe ocuparlo todo. Ese equilibrio es clave para mantener tanto la motivación como el bienestar a lo largo del doctorado.

Muchas gracias por compartir tu experiencia con nosotros. ¡Deseamos que te vaya muy bien con todo!